هپاتیت ب

مقدمه

هپاتیت حاد ویروس یک عفونت سیستمیک است که بیش از همه بر کبد تأثیر می گذارد. تقریباً علت تمامی هپاتیت های حاد ویرال یکی از 5 علت ویروس زیر می باشد. ویروس هپاتیت A (HAV)، ویروس هپاتیت B (HBV)، ویروس هپاتیت C (HCV)، ماده وابسته به هپاتیت B دلتا یا ویروس هپاتیت D (HDV) و ویروس هپاتیت E (HEV). مواد دیگری که از راه خون انتقال می یابند مثل ویروس هپاتیت G و ویروس TT نیز شناسایی شده اند که باعث هپاتیت نمی شوند. تمام این ویروسهای هپاتیت انسانی از نوع RNA ویروس هستند، بجز ویروس هپاتیت B، که یک DNA ویروس هستند، گرچه این علل مختلف از روی ویژگیهای ساختمانی و آنتی ژنتیک از یکدیگر شناخته می شوند، ولی همگن بیماری مشابهی از نظر بالینی ایجاد می کنند. این طیف بیماری ها از عفونت های حاد بدون علامت و نامشخص تا هپاتیت های فولمینان (عود کننده) در تمام انواع ویروسها از یک سو، و عفونت های پایا و تحت بالینی تا بیماری کبدی مزمن منجر به سیروز و حتی کارسینوم هپاتوسلولر، برای ویروسهای خونی (HDV,HCV,HBV) در سر د یگر طیف گسترده شده اند.

فصل اول: ویرولوژی و اتیولوژی

ویروس هپاتیت B یک DNA ویروس با ساختار ژنومیک فشرده است، که DNA ویروس HBV با وجود ساختار کوچک، مدور و 3200 کیلو بازی، 4 سری محصولات پیچیده چند ساختاری ویروسی را کد می کند. HBV با استفاده از یک استراتژی مؤثر پروتئینها را از 4 دسته ژنهای همپوشان بنامهای X,P,C,S ژنتیک کد می کند.

امروز HBV در یکی از وابستگان ویروسهای حیوانی بنام هپادناویروس (ویروسهای DNA دار متمایل به کبد) محسوب می شود و بنام هپادناویروس تیپ I طبقه بندی می شود. ویروسهای مشابهی گونه های خاصی از جمله موش خرماها، سنجابهای درختی و زمینی، اردک چینی را آلوده می کنند. مثل HBV تمام این ویروسها، 3 فرم مورفولوژیک جدا، مربوط به قطعات پوشش و نوکلئوکپسید مشابه HBV دارند، و در کبد تکثیر می شوند ولی در نقاط خارج کبدی هم دیده می شوند، DNA پلی مراز اندوژن خود را دارند، ژنوم های آنها جزئی دو رشته و جزئی تک رشته است، باعث هپاتیت حاد و مزمن و کارسینوم هپاتوسلولر می شوند، برای تکثیر متکی به استراتژی هستند که مشخصه رتروویروس ها است ولی در بین DNA ویروس ها تک است. هپادناویروسها بجای اینکه مستقیماً زنجیره DNA را از یک الگوی DNA بسازند، نسخه برداری معکوس (توسط DNA پلی مراز) از یک واسط RNA «پره ژنومیک» بصورت یک DNA رشته منفی انجام می دهند. سپس توسط DNA پلی مراز وابسته به DNA یک DNA رشته مثبت نسخه برداری می شود و در هسته هپاتوسیت، توسط پیوند کووالان، به یک DNA حلقوی تبدیل می شود که به عنوان الگویی برای mRNA و پره ژنومیک RNA مورد استفاده قرار می گیرد. پروتئین های ویروس توسط RNA مورد استفاده قرار می گیرد. پروتئین های ویروس توسط RNA پیامبر ترجمه می شوند، و پروتئینها و ژنوم ها داخل ویریو ن ها بسته بندی و از هپاتوسیت ها ترشح می شوند. اگرچه کشت دادن BHV در آزمایشگاه از نمونه های بالینی مشکل است، ولی چندین رده سلولی با HBV DNA بدست آمده اند این چنین سلولهایی نشان میدهد که تکثیر آزمایشگاهی این ویروسها دست نخوره و پروتئینهای آنها ممکن است.

ذرات و پروتئینهای ویرال

از 3 ذره تشکیل دهنده HBV فراوان ترین آنها ذرات 22 نانومتری هستند که به فرمهای مدور یا رشته ای بلند می باشند؛ این ذرات از نظر آنتی ژنی از پروتئین های سطحی و پوششی HBV قابل شناسایی نبوده و پروتئین های پوششی ویروسی محسوب می شوند. ذراتی کروی و دو جداره در سایز 42 نانومتر وجود دارند که در مقایسه با توبولها و ذرات مدور در سرم به تعداد 100 تا 1000 برابر وجود دارند، این ذرات همان ویریون های سالم هپاتیت B هستند. پروتئین های روی پوشش خارجی ویریون ساختارهای توبولر و مدور کوچکتر بنام آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) نامیده می شوند. غلظت HBsAg و تعداد ذرات ویروس در گردش خون می توانند به  و 10 تریلیون ذره در هر میلی لیتر برسند. پروتئین پوششی، HBSA_g ، محصول ژن S ویروس HBV است.

فاکتورهای تعیین کننده زیادی در مورد HBsAg شناسایی شده اند. یک آنتی ژن مشترک بنام  شناخته شده که در تمام HBsAg مشترک است. HBsAg ممکن است یکی از چند آنتی ژن اختصاصی زیرگونه که با نامهای d یا y یا w ، نامیده می شوند یا تعدادی ویژگی دیگر که اخیراً شناسایی شده اند را داشته باشد.

هپاتیت B حداقل 8 زیرگونه و 7 ژنوتیپ (A-H) دارد.

گستردگی جغرافیایی ژنوتیپ ها و زیرگونه های مختلف است، ژنوتیپ A (مربوط به زیر گونه adw) و D (ayw) بیشتر در ایالات متحده و اروپا، غالب و ژنوتیپ B (adw)، C (adr) بیشتر د آسیا دیده می شوند. سیر بالینی و نتیجه بیماری ارتباطی به زیرگونه آن ندارد، ولی تحقیقات اولیه نشان داده اند که بیماری حاصل از ژنوتیپ B  در مقایسه با ژنوتیپ C بیماری پیشرونده کبدی کمتری ایجاد می کند و احتمال پیشرفت آن به سمت کارسینوم هپاتوسلولر با تأخیر و احتمال کمتری است. علاوه بر آن موتاسیونهای «pre-core» در بعضی ژنوتیپ ها صورت می گیرد. در بیماران با ژنوتیپ A به نظر می رسد که پاک شدن ویرمی سیستم گردش خون و دست یافتن به تمیز شدن سرم از HBsAg به صورت خودبخودی و در جواب به درمان ضد ویروسی احتمال بیشتری دارد.

در بالا دست ژن S ژنهای pre-S قرار دارند و محصولات pre-S ، شامل رسپتورهای سطحی HBV آلبومین پلیمریزه انسانی و پروتئینهای غشاء هپاتوسیت، را کد می کنند. ناحیه pre-S در واقع از 2 قسمت per-S1 و pre-S2 تشکیل شده است. بسته به اینکه ترجمه از کجا آغاز شود امکان دارد 3 نوع محصول ژنی HBsAg ساخته شود. محصول ژن S آنتی ژن HBsAg (پروتئین ماژور)، محصول ناحیه pre-S1 و pre-S2 و S پروتئین بزرگ می باشد. در مقایسه با ذرات توبولر و کروی کوچکتر BHV ، ویریون کامل 42 نانومتری غنی از پروتئین های بزرگ است. پروتئینهای pre-S  و آنتی بادیهای مربوط به آنها در عفونت BHV قابل شناسایی هستند، و زمان حضور آنتی ژنهای pre-S در خون با زمان حضور سایر مارکرهای تکثیر ویروس که در زیر شرح داده شده است، همزمان است.

ویریون کامل 42 نانومتری دارای یک هسته نوکلئوکپسید مرکزی 27 نانومتری است. پروتئینهای نوکلئوکپسید توسط ژن C کد می شوند. آنتی ژنهای سطح هسته نوکلئوکپسید بنام آنتی  ژن هسته هپاتیت B (HBcAg) نامیده می شود، و آنتی بادی مربوط به آنها به نام anti-HBc نامیده می شود. و آنتی ژن سوم HBV که به نام آنتی زن e هپاتیت B (HBeAg) نامیده می شود، یک آنتی ژن محلول و غیر ذره ای است، پروتئین نوکلئوکپسیدی که از نظر ایمونولوژیک جدا از AHcAg است و حاصل ژن C می باشد. ژن C دو کدون آغازی دارد، ناحیه هسته ای و پیش هسته ای اگر ترجمه از ناحیه پیش هسته آغاز شود، پروتئین حاصل HBcAg  درست خواهد شد که پپتید علامتی نداشته ترشح هم نمی شودف ولی به ذرات نوکلئوکپسیدی، و به RNA و نهایتاً HBV DNA می پیوندد و جزئی از آن می شود. درون هسته نوکلئوکپسید یک DNA پلی مراز نیز بسته بندی شده که رونوشت و تعمیر HBV DNA  را برعهده دارد. زمانی که بسته بندی پروتئین های ویرال کامل شد، سنتز رشته مثبت ناکامل هم متوقف می شود. ذرات HBcAg داخل هپاتوسیت ها باقی می مانند، که به صورت آشکار توسط رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمیایی قابل یافتن هستند و پس از اینکه توسط پوششی از HBsAg  بصورت کپسولی پوشیده شدند، دفع می شوند. بنابراین ذرات هسته ای بدون پوشش در گردش خون یافت نمی شوند. پروتئین نوکلئوکپسید ترشح شده، HBeAg ، مارکر تکثیر و آلوده کنندگی نسبی HBV است که به راحتی شناسایی شده و میزان آن سنجیده می شود.

سرم HBeAg مثبت که حاوی HBeAg باشد نسبت به سرم HBeAg منفی یا سرم Anti-HBe مثبت، نشان از آلوده کنندگی قوی دارد و نشانه حضور ویریونهای هپاتیت B (و HBV DNA قابل شناسایی) می باشد مثلاً مادران حامل HBeAg مثبت که HBeAg مثبت هم باشند تقریباً (90% <) هپاتیت B را به فرزندان خود انتقال خواهند داد، در حالی که مادران HBeAg مثبت که آنتی ـ HBe مثبت داشته باشند بندرت (15-10%) احتمال انتقال عفونت به فرزندان خود را دارند.

در اوایل سیر هپاتیت حاد ,B HBeAg موقتاً ظاهر می شود، محو شدن این آنتی ژن نوید بهبودی بالینی و از بین رفتن عفونت را می دهد. اگر تا 3 ماه بعد از عفونت حاد HBeAg در سرم باقی بماند، نشان دهنده این است که عفونت مزمن ایجاد شده است. و حضور HBeAg در هپاتیت مزمن B نشان می دهد که ویروس در حال تکثیر است و صدمه التهابی کبد وجود دارد و بیمار قادر به انتقال عفونت می باشد.

سومین ژن HBV و بزرگترین آنها، ژن P است. که DNA پلی مراز را کُد می کند، همان طور که در بالا ذکر شد این آنزیم فعالیت DNA پلی مراز وابسته به DNA و رنویسی معکوس وابسته به RNA  دارد. چهارمین ژن، X ، پروتئینی غیر ذره ای و کوچک بنام آنتی ژن X هپاتیت B (HBxAg) را کد می کند که قادر است رونویسی ژنهای سلولی و ویروسی را فعال سازی کند. در سیتوپلاسم HBxAg باعث رهاسازی Ca (احتمالاً از میتوکندری ها) می شود و بدین وسیله مسیرهای انتقال سیگنال را که باعث تحریک نسخه برداری معکوس و همانند سازی HBV DNA  می شوند فعال می کند، این عمل فعال سازی ممکن است همانند سازی HBV را افزایش دهد، و توجیه کننده ارتباط بالینی مشاهده شده بین ظهور HBxAg و آنتی بادی بر علیه آن در بیمار هپاتیت مزمن شدید و کارسینوم هپاتوسلولر باشد. عمل فعال سازی می تواند نسخه برداری و همانند سازی سایر ویروسها چون HIV را در کنار HBV افزایش دهد. فرآیندهای سلولی که توسط X فعال می شوند شامل ژن اینترفرون y و ژنهای سازگاری بافتی عمده کلاس I (MHC-I) می باشند؛ این عمل باعث می شود که حساسیت هپاتوسیتهای آلوده به HBV نسبت به سلولهای T سایتوتوکسیک افزایش یابد. بیان ژن X می تواند باعث القاء مرگ برنامه ریزی شده (آپوپتوز) شود.

مارکرهای سرولوژیک و ویرولوژیک

پس از آنکه فردی با ویروس HBV آلوده شد، اولین مارکری که در خون ظاهر می شود در طول هفته 12-1 و معمولاً 12-8 HBsAgمی باشد. ظاهر شدن HBsAg قبل از بالا رفتن فعالیت ترانس آمینازهای سرم و شروع علائم بالینی در هفته 6-2 اتفاق می افتد و در تمام طول مدت بیماری علامت دار یا ایکتر و پس از آن در سرم قابل شناسایی باقی خواهد ماند. در موارد تیپیک بیماری، HBsAg 2-1 ماه بعد از شروع زردی دیگر قابل شناسایی نیست و بندرت پس از 6 ماه از شروع بیماری همچنان قابل شناسایی باقی می ماند. پس از محو شدن HBsAg ، آنتی بادی علیه HBsAg (anti –HBs) در سرم ظاهر می َود و تا زمان نامشخصی قابل شناسایی باقی می ماند. از آنجایی که HBcAg قرار دارد. HBcAg به طور روتین در سرم بیماران آلوده به HBV یافت نمی شود و بنابراین ذرات برهنه هسته در سرم گردش نمی کنند. در عوض anti-HBs به راحتی در سرم قابل شناسایی است، و از هفته 2-1 بعدازظهور HBsAg و هفته ها تا ماهها قبل از شناسایی ani-HBs در سرم دیده می شود. چون زمان ظهور ani-HBs پس از آلودگی به HBV متغیر است، گاهی فاصله ای چند هفته ای یا طولانی تر بین محو شدن HBsAg و ظهور Anti-HBs وجود دارد. در طی این زمان پنجره (Window period)، وجود anti-HBc نشان دهنده عفونت اخیر یا راجعه HBV می  باشد، و خون حاوی anti-HBc زمانی که HBsAg و Anti-HBs منفی باشد. باعث ایجاد هپاتیت B در اثر انتقال خون خواهد شد.

مارکر دیگر سرولوژیک HBV ، یعنی HBeAg، همزمان یا با فاصله کمی از HBsAg، همزمان یا با فاصله کمی از HBsAg دیده می شود. ظهور آن از نظر زمانی با تکثیر شدید ویروس همزمان است و نشان می دهد که ویریون های سالم زیادی در خون وجود دارند و HBV DNA قابل شناسایی است (با استثنای قابل توجه بیمارانی که موتاسیون پیش هسته ای دارند و نمی توانند HBeAg را بسازند؛ پروتئین های per-S1 و pre-S2 نیز در دوران اوج تکثیر دیده می شوند، اما روشهای اندازه گیری این عوامل بطور روتین در دسترس نیستند.

واریانهای مولکولی

در ژنوم HBV نیز تغییراتی روی می دهد، و نمونه های بالینی جدا شده HBV که پروتئینهای ویرویس تیپیک را به علت موتاسیون در یک یا گروه ژن نداشته اند، دیده شده است. برای مثال، گونه هایی گزارش شده اند که فاقد پروتئینهای نوکلئوکپسید، پروتئینهای پوشش، یا هر دو بوده اند. دو گروه از HBVها بیشترین توجه را به سوی خود جلب کرده اند یکی از این دو ابتدا در کشورهای مدیترانه ای بین بیمارانی که الگوی سرولوژیک غیرمعمولی داشتند، یافت شد. این بیماران عفونت HBV مزمن شدیدی داشتند که دارای HBV DNA بودند ولی بجای HBeAg ، anti-HBe داشتند، یافت شد. این بیماران عفونت HBV مزمن شدیدی داشتند که دارای HBV DNA بودند ولی بجای HBeAg ، anti-HBe داشتند. مشخص شد که این بیماران با یک موتانت HBV که در ناحیه پیش هسته دچار تغییر شده بود و قادر نبود HBeAg را کد کند، آلوده شده اند. گرچه چندین محل احتمالی موتاسیون در ناحیه pre-C وجود دارد، در ناحیه ای از ژن C که برای بیان HBeAg ضروری است. در بیشتر موارد د راین بیماران با یک جابجایی G با A در کدون دوم  تا انتهایی ژن pre-C در نوکلئوتید 1896 روبرو می شود.

دومین دسته مهم موتانت های HBV، موتانت های فراری، می باشند که در آنها در موقعیت 145 فاکتور a (مشترک در تمام زیرگروه های HBsAg)، جابجایی گلیسین با آرژنین صورت گرفته است. این جایگزینی در HBsAg باعث تغییرات ساختمانی فضایی مهم می شود که خاصیت خنثی کنندگی anti-HBs را از بین خواهد برد.

مناطق خارج کبدی

 آنتی ژن های هپاتیت B و HBV DNA در مناطق خارج کبدی نظیر گره های لنفاوی، مغز استخوان، لنفوسیت های گردش خون، طحال و پانکراس نیز یافت شده است. گرچه در هیچ یک ازمناطق نامبرده وجود ویروس با صدمه بافتی همراه نبوده است، وجود آن در مناطق یاد شده نحوه عفونت مجدد با HBV را پس از دریافت پیوند کبدی توجیه می کند. اهمیت بالینی HBV خارج کبدی هنوز بطول کامل مشخص نشده است.

فصل دوم: پـاتوژنز

در شرایط معمولی هیچ یک از ویروسهای هپاتیتی برای هپاتوسیت ها مستقیماً سیتوتوکسیک نیستند، شواهد نشان می دهد که تظاهرات بالینی و نتایج حاصل از صدمه کبدی هپاتیت ویرال توسط پاسخ ایمنی میزبان تعیین می شود. در میان هپاتیت های ویروسی، ایمنوپاتوژنز هپاتیت B و C با دقت بیشتری مورد مطالعه قرار گرفته است.

وجود افراد حامل هپاتیت B غیرفعال که هیستولوژی و عملکرد کبدی نرمال دارند نشان می دهد که این ویروس مستقیماً سایتوپاتیک نیست. این حقیقت که بیماران با نقص ایمنی نمی توانند ویروس را پاکسازی کنند ومدت زمان بیشتری در عفونت مزمن مانند، نشان می دهد که پاسخ ایمنی سلولی در پاتوژنز صدمه کبدی حاصل از هپاتیت B نقش دارد.

با وجود اینکه در هپاتیت B حاد واکنش شدید سلولهای T سیتوتوکسیک روی می دهد و باعث تخریب سلولهای کبدی آلوده به ویروس می شود، ولی بیش از 90% HBV DNA، در شامپازه های آلوده قبل از اینکه انفیلتراسیون کبد توسط سلولهای T به حداکثر برسد و قبل از اینکه بیشتر تظاهرات بیوشیمیایی و هیستولوژیک صدمه کبدی بوقوع بپیوندند، از خون و کبد محو می شوند. این مشاهده نشان می دهد که سیتوکین های التهابی، بطور مستقل از مکانیسم های سایتوپاتیک ضد ویروسی، در پاکسازی اولیه ویروس ها همکاری دارند؛ این اثر در حذف واسطه های همانند سازی HBV از سیتوپلاسم و DNAهای حلقوی ویروسی متصل به آن از هسته هپاتوسیت های اآلوده مشاهده شده است. نهایتاً، پاسخ T-cell سیتولیتیک ویژه HBV-HLA سیستم ایمنی منطبق شده به نظر می رسد که مسؤل بهبود عفونت HBV است.

در مورد اهمیت نسبی فاکتورهای ویروس و میزبان در پاتوژنز صدمه کبدی HBV و نتیجه آن کماکان شبهاتی وجود دارد. همانطور که قبلاً گفته شد موتانت های ژنتیکی پیش هسته HBV نتیجه عفونت HBV وخیم تری دارند (هپاتیت مزمن شدید و برق آسا)، این امر نشان می دهد که در شرایط خاص پاتوژن بودن نسبی جزء خصوصیات ویروس است، نه میزبان. این حقیقت که عفونت توأمان HBV و HDV صدمه کبدی شدیدتری بجا می گذارد و این حقیقت که سلولهای آلوده شده آزمایشگاهی با آنتی ژن HDV (عامل دلتا)، آنتی ژن HDV  نشان می دهند و سپس در غیاب هرگونه واکنش ایمونولوژیک نکروز می شوند، نشان می دهد که ویروس نیز خاصیت آسیب زایی دارد. به طور مشابه در بیمارانی که بخاطر هپاتیت B مزمن در مرحله آخر بیماری کبدی هستند و پیوند کبد دریافت می کنند، گاهی بسرعت در کبد جدید صدمه پیشرونده و شدید کبدی ایجاد می شود. این الگوی بالینی، الگوی پاتولوژی غیرمعمولی نیز همراه دارد، هپاتیت کلستاتیک فیبروزان، که به نظر نشان دهنده آن است که آن سلولها با مقادیر بسیار زیادی HBsAg پر شده اند. این وضعیت نشان می دهد که تحت تأثیر عوامل تضعیف ایمنی که برای پس نزدن پیوند ایجاد می شود، HBV ممکن است خاصیت سایتوپاتیک خود را بر سلولهای کبدی، مستقل از سیستم ایمنی، اعمال کند.

مطالعه بر روی پروتئینهای نوکلئوکپسید نشان داده که کودکان متولد شده از مادران دارای عفونت HBV مزمن فعال (HBeAg مثبت) تولرانس ایمونولوژیک بالایی نسبت به HBV دارند: در موشهای ترانس ژنتیک که HBeAg دارند، تماس با HBeAg درون رحم که به اندازه کافی کوچک است که از جفت بگذرد، باعث القای تولرانس نسبت به هر دو پروتئینهای نوکلئوکپسید در سلولهای T می شود.

بعضی از منابع عفونت HBV را به سه فاز "تحمل ایمنی"، "پاسخ ایمنی" و "غیرفعال" تقسیم می کنند.

فصـل سوم: اپیدمیولوژی

تا مدتها تلقیح از راه پوست راه اصلی انتقال هپاتیت B در نظر گرفته می شدف اما امروزه برچسب "هپاتیت سرمی" عنوانی نامناسب برای طیف اپیدمیولوژیک عفونت HBV می باشد. همانطور که پس از این خواهد آمد، بیشتر هپاتیت های منتقله از راه انتقال خون بعلت HBV نیستند؛ در ضمن در بیش از دو سوم بیماران هپاتیت B حاد هیچ سابقه ای از تماس از طریق پوستی وجود ندارد. در حال حاضر می دانیم که بسیار از موارد هپاتیت B از راههای غیرپوستی یا انتقال پوستی نامشخص انتقال می یابند. HBsAg تقریباً در تمام مایعات بدن فرد آلوده وجود دارد و حداقل بعضی از این مایعات، بخصوص بزاق و منی، در صورت تزریق پوستی یا راه غیرپوستی به حیوانات آزمایشگاهی گرچه کمتر از سرم، باعث ایجاد عفونت می شوند. در بین راههای غیرپوستی انتقال HBV، انتقال دهانی یک روش انتقال بالقوه است که البته خیلی هم مؤثر نیست. در عوض، دو روش انتقال غیرپوستی بیشترین احتمال انتقال را دارند، این روشها تماس نزدیک (بخصوص جنسی) و انتقال نوزادی می باشد.

در کشورهای آفریقایی پایین کشور صحرا، تماس نزدیک بچه ها در حفظ میزان بالای فرکانس HBV در جمعیت نقش دارد. انتقال نوزادی معمولاً در بچه هایی اتفاق می افتد که مادر حامل HBSAg مثبت یا مبتلا به هپاتیت حاد B در سه ماهه سوم یا در اوایل دوره پس از زایمان باشد. انتقال نوزادی بیماری در امریکای شمالی و اروپای غربی غیرمعمول است، ولی در شرق دور و کشورهای در حال توسعه این روش انتقال یکی از راههای مهم گسترش HBV است و بسیار اتفاق می افتد. اگرچه روش دقیق انتقال نوزادی بیماری مشخص نیست، ولی حدوداً 10% موارد عفونت ها داخل رحم روی می دهد و براساس شواهد اپیدمیولوژیک بیشتر عفونت ها در زمان زایمان انتقال می یابند و ارتباطی با شیردهی ندارند. احتمال انتقال نوزادی HBV به وجود HBeAg  بستگی دارد، به طوری که 90% مادران HBeAg  مثبت و تنها 15-10% مادران HBeAg منفی عفونت را به فرزندان خود منتقل می کنند. در بیشتر موارد، عفونت حاد در نوزاد بدون علامت است، ولی احتمال حامل AHsAg شدن کودک زیاد است.

بیش از 350 میلیون حامل AHsAg در سراسر دنیا، بزرگترین مخزن انسانی هپاتیت B محسوب می شوند. در اروپای غربی و ایالات متحده AHsAg سرم در جمعیت عمومی کم است (5/0-1/0%). اما در کشورهای گرمسیر میزان شیوع بیماری، در مبتلایان به سندرم داون، پلی آرتریت ندوزا، جذام لپروماتوز، لوسمی، بیماری هوجکین، در بیماران با بیماری کلیوی مزمن که تحت دیالیز قرار دارند و در مصرف کنندگان تزریقی مواد به 20-5% می رسد.

دیگر گروههایی که میزان عفونت بالای HBV دارند شامل همسران افراد مبتلا به عفونت حاد، افراد بی بند و بار جنسی (بخصوص مردان هم جنس باز بی بند و بار)، کادر درمانی که در معرض خون هستند، افراد نیازمند به خون و فرآورده های خونی (مثل هموفیلی ها)، کارکنان و افراد مقیم مؤسسات مراقبت از معلولین، زندانها و تا حد کمتری افراد خانواده کسانی که عفونت مزمن دارند، می باشند. در اهداکندگان داوطلبانه خون، شیوع anti-HBs ، که نشانه عفونت HBV قبلی است، از 10-5% متغیر می باشد، گروههای سنی بالاتر، و افراد در معرض محصولات خونی از جمله افراد مذکور در بالا ـ بالاتر است. به خاطر غربالگری ویروس خون اهدایی توسط روش های بسیار حساس خطر ابتلا به HBV در اثر انتقال خون  است.

میزان شیوع عفونت، روشهای انتقال و رفتار انسانی مجموعاً باعث شکل دادن جغرافیایی الگوهای اپیدمیولوژیک مختلف شده است. در شرق دور و آفریقا، هپاتیت B که بیماری نوزادان و بچه های کوچک است. از طریق چرخه های مادری ـ فرزندی گسترش می یابد. در آمریکای شمالی و اروپای غربی، که هپاتیت B بیماری نوجوانی و اوایل بزرگسالی است، انتقال بیماری در تمام طول زندگی از طریق ارتباط نزدیک جنسی و تماسهای تفریحی و شغلی و تماس پوستی صورت می گیرد. معرفی واکسن هپاتیت B در ابتدای 1980 و پذیرش آن در سیاست های اصلی واکسیناسیون کودکان توسط دولت های زیادی به کاهش شدید تقریباً 90% در بروز عفونت های جدید HBV در این کشورها منجر شد که در نتیجه به کاهش عفونت مزمن مهلک هم انجامید.

فصل چهارم: هپاتیت B حاد ویروسی

علائم و نشانه ها

 هپاتیت حاد ویروسی بعد از یک دروه نهفتگی که بسته به عامل هپاتیت میزان آن متفاوت است، روی می دهد. میزان زمان نهفتگی برای هپاتیت A 45-15 روز (متوسط 4هفته)،  هپاتیت B و D 180-30 روز (متوسط 12-4 هفته)، هپاتیت C 160-15 روز (متوسط 7 هفته) و برای هپاتیت E 60-14 روز (متوسط 6-5 هفته) می باشد. علائم پیش درآمد هپاتیت ویروسی، سیستمیک و کاملاً متغیر هستند. علائم سرشتی مثل بی اشتهایی، تهوع و استفراغ، خستگی، بی حالی، درد مفصلی، میالژی، سردرد، فتوفوبی، فارنژیت، سرفه و آبریزش بینی حدود 2-1 هفته قبل از ایجاد زردی شروع می شوند. تهوع، استفراغ و بی اشتهایی بیمار معمولاً همراه تغییراتی در حس چشایی و بویایی نیز هستند. تب خفیفی در حدود 39-38 ( 104-100) در هپاتیت A و E وجود دارد که در هپاتیت B و C نیست مگر اینکه هپاتیت B همراه یک سندرم شبه بیماری سرم باشد؛ که در آن صورت ندرتاً تب 40-5/39 ( 104-103) علائم سرشتی را همراهی می کند. تیره شدن ادرار و ندرتاً مدفوع رنگ رس از حدود 5-1 روز قبل شروع زردی بالینی توجه بیمار را بخود جلب می کند.

با شروع زردی بالینی، معمولاً علائم سرشتی اولیه کاهش می یابند، اما در بعضی بیماران کاهش وزن خفیف (kg 5- 5/2) دیده می شود که ممکن است در تمام مدت زمان زردی ادامه پیدا کند. کبد بزرگ و حساس به لمس می شود و ممکن است با درد و ناراحتی ربع فوقانی راست شکم همراه باشد.

عفونت HDV می تواند در حضور عفونت HBV حاد یا مزمن بوقوع بپیوندد؛ و مدت زمان عفونت HBV زمان عفونت HDV را تعیین می کند. زمانی که عفونت HBV زمان عفونت HDV همزمان روی دهند، ممکن است ویژگیهای بالینی و آزمایشگاهی از عفونت مجزای HBV قابل افتراق نباشد، گرچه گاهی عفونت حاصل بسیار شدیدتر خواهد بود. برخلاف بیماران عفونت حاد HBV، بیماران عفونت مزمن HBV می تواند تکثیر HDV را پشتیبانی کنند. این عمل در HBV حاد زمانی روی می دهد که یک عفونت HBV حاد که بهبود نیابد، وجود داشته باشد. در واقع عفونت HBV حاد زمانی می تواند مزمن شود که بر روی یک عفونت HDV حاد زمانی می تواند مزمن شود که بر روی یک عفونت مزمن HBV زمینه ای سوار شود. در چنین مواردی، عفونت سربار HDV بصورت دوره ای از بدتر شدن بیماری یا دوره ای شبیه ایجاد هپاتیت ویرال در فردی که قبلاً HBV مزمن داشته، خود را نشان می دهد. عفونت مضاعف HDV بر روی بیماری که هپاتیت B مزمن داشته باشد، باعث تشدید حالت بیماری می شود.

ویژگی های آزمایشگاهی

تغییر میزان آمینوترانسفرازهای آسپارتات آمینوترانسفراز AST و ALT (قبلاً بنام SGOT و SGPT خوانده می شدند) در زمان فاز پیش در آمد مختلف است و معمولاً قبل از بالا رفتن سطح بیلی روبین روی می دهد. فاز حاد افزایش این آنزیم ها با تخریب سلولهای کبدی هماهنگ نیست. حداکثر میزان آنزیم هابا تخریب سلولهای کبدی هماهنگ نیست. حداکثر میزان آنزیم ها از IU 4000-400 متغیر است؛ این مقادیر در فاز ایکتریک بیماری است و میزان آن بتدریج طی فاز بهبودی هپاتیت حاد کاهش می یابد. تشخیص هپاتیت غیرایکتریک بر مبنای ویژگیهای بالینی و افزایش آمینوترانسفرازها صورت می گیرد.

زمانی که میزان بیلی روبین سرم از  (mg/dl5/2) بالاتر رود، زردی در اسکلرا یا پوست قابل مشاهده می شود. زمانی که زردی ظاهر می شود، معمولاً بیلی روبین سرم از حد mg/dl 20-5  فراتر رفته است. ممکن است با وجود افت آمینوترانسفرازها میزان بیلی روبین کل به طور مساوی از نوع کنژوگه و غیر کنژوگه است. میزان بیلی روبین بالاتر از  (mg/dl 20) که تا انتهای مسیر هپاتیت ویروسی باقی بماند، مطرح کننده بیماری شدید است. در بعضی بیماران که آنمی همولیتیک زمینه ای دارند، مثل فقر گلوکز 6 فسفات هیدروژناز و آنمی داسی شکل، میزان بیلی روبین به علت همولیز همراه معمولاً بالا است. در چنین بیمارانی، بیلی روبین بالاتر از  (mg/dl 30) هم مشاهده شده و لزوماً پیش آگهی این بیماران بد نیست.

نوتروپنی و لنفوپنی به طور موقت اتفاق می افتد و معمولاً بدنبال آن لنفوسیتوز نسبی بوجود می آید. در طی فاز حاد لنفوسیت های آتیپیک (بین 20-2%) دیده می شوند. در بیماران هپاتیت حاد ویروسی، سنجش زمان پروترومبین (PT) بسیار مهم است، چون اگر میزان آن بیش از نرمال باشد، می تواند نشان دهنده نقص شدید سنتزی کبد، نکروز وسیع هپاتوسلولر و پیش آگهی بد باشد. گاهی PT طولانی با افزایش خفیف آمینوتراسفرازها و بیلی روبین سرم همراه است. در بیماران هپاتیت ویروسی شدید گاهی هیپوگلیسمی بوجود می آید که علت آن تهوع و استفراغ شدید، مصرف ناکافی کربوهیدرات و ذخیره بد گلیکوژن کبدی می باشد. در هپاتیت حاد ویروسی بدون عارضه میزان آلکالین فسفاتاز سرم طبیعی یا کمی بالا می باشد، در حالیکه افت میزان آلبومین سرم غیرمعمول است. در بعضی بیماران، استئاتوره خفیف و گذرا، هماچوری میکروسکوپیک و پروتئین اوری خفیف مشاهده می شود.

در هپاتیت حاد ویروسی افزایش گسترده ولی خفیف گاماگلبولین دیده می شود. در فاز حاد هپاتیت ویروسی میزان IgG و IgM مشخصاً در هپاتیت حاد A افزایش می یابد. در طی فاز حاد هپاتیت حاد ویروسی ممکن است آنتی بادی بر علیه عضلات صاف و سایر اجزاء سلولی، تیتر پایین فاکتور ورماتوئید، آنتی باید هسته ای، و آنتی بادی هتروفیل نیز گاهی مشاهده شود. در هپاتیت C و D ، آنتی باید علیه LKM ممکن است بوجود آید؛ اما نوع آنتی بادی LKM مترشحه در هپاتیت مزمن خود ایمن نوع 2 متفاوت است. اتوآنتی بادی ها هپاتیت ویروسی غیراختصاصی هستند غیر اختصاصی هستند و در سایر بیماریهای ویروسی و سیستمیک نیز ممکن است دیده شوند. در عوض، آنتی بادی های اختصاصی ویروس، که در زمان عفونت هپاتیت ویروسی و بعد از آن به وجود می آیند، مارکرهای سرولوژیکی هستند که اهمیت تشخیصی دارند.

تشخیص عفونت HBV براساس شناسایی HBsAg در سرم استوار است. به ندرت در زمان عفونت حاد HBV تیتر HBsAg به قدری پایین است که حتی با روشهای بسیار حساس فعلی سنجش ایمنی، شناسایی نمی شود. در چنین مواردی تشخیص با وجود IgM anti-HBc مشخص می گردد.

مارکرسرولوژیک دیگری که در بیماری هپاتیت B ارزشمند است AHeAg می باشد. مورد مصرف اساسی آن مشخص کردن آلوده کنندگی نسبی بیماری است. چون HBeAg در اوایل سیر هپاتیت B حاد دیده می شود، سنجش آن در سیر پیگیری عفونت مزمن اندیکاسیون دارد.

در بیمارانی که دارای AHsAg مثبت برای نامعلومی هستند، مثلاً اهداکنندگان خونی که برای AHsAg مثبت شدن و برای ارزیابی به پزشک مراجعه کرده اند، برای افتراق بین هپاتیت حاد یا اخیر IgM (anti-HBc مثبت) و عفونت HBV مزمن (anti-HBc IgM منفی و anti-HBc IgG مثبت) باید تحت آزمایش قرار بگیرند. در بیماران دارای تیتر بالای فاکتور روماتوئید ممکن است جواب anti-HBc IgM مثبت کاذب باشد.

در هپاتیت B حاد بندرت در حضور HBsAg می توان anti-HBs را نیز شناسایی کرد، ولی در 20-10% بیماران عفونت HBV مزمن ممکن است تیتر پایین anti-HBs نیز وجود داشته باشد. این آنتی باید بر علیه مشخصه گروهی مشترک، یعنی a، ساخته نشده بلکه برعلیه مشخصه زیرگروههای دیگر تولید شده است (مثلاً HBsAg زیرگونه ad یا anti-HBs زیر گونه y). در بیشتر موارد، این الگوی سرولوژیک را نمی توان منتسب به عفونت با 2 زیر گروه مختلف HBV دانست، و وجود این آنتی بادی نمی تواند نشانه پاکسازی HBsAg باشد. وقتی این آنتی بادی شناسایی شود، وجود آن از نظر بالینی اهمیت خاصی ندارد.

پس از ایمن سازی با واکسن هپاتیت B ، که فقط حاوی AHsAg است، anti-HBs است، anti-HBs تنها نشانه سرولوژیکی است که ظاهر می شود. الگوهای سرولوژیک معمول هپاتیت B و تغییر آنها در خلاصه شده است. امروزه برای شناسایی HBV DNA  در کبد و سرم آزمایشاتی وجود دارد. HBV DNA ، مانند HBeAg نشانه فعال بودن همانندسازی BHV است، اما آزمایشات سنجش HBV DNA  حساس تر و کمی تر هستند. روش سنجش هیبریداسیون HBV DNA  حساسیتی حدود 10⁶-10⁵ ویریون در هر میلی لیتر دارد، که در میزان پایین تر از این آستانه عفونت و صدمه کبدی بسیار محدود است و HBeAg نیز قابل شناسایی نیست.

در حال حاضر، آزمایشات HBV DNA ، از روشهای هیبریداسیون غیرحساس، به روشهای سنجش تقویت شده مثل سنجش براساس PCR ، که 1000-100 ویرویون در هر میلی لیتر را هم شناسایی می کند، تغییر کرده است. در میان سنجش های PCR موجود از لحاظ تجاری پرکاربردترین آنها، آنهایی هستند که بالاترین حساسیت (IU/ml 10-5) را دارند و دامنة وسیعی را (IU/ml 10⁹-10) را می تواند شناسایی کنند. با افزایش حساسیت آزمایشات، روشهای تقویت شده سنجش در مقادیر پایین تر از آستانه عفونت و صدمه کبدی هم فعال هستند. این مارکرها در پیگیری سیر همانندسازی HBV در بیماران هپاتیت B مزمنی که داروهای ضد ویروسی، مثل اینترفرون یا آنالوگ های نوکلئوزیدی، دریافت می کنند، مفید هستند. در افراد با ایمنی طبیعی، بین میزان تکثیر HBV، که بصورت میزان HBV DNA در سرم مشخص می شود، و میزان صدمه کبدی رابطه ای وجود دارد. میزان بالای  HBV DNA سرم، بیان آنتی ژنهای ویروسی، و فعالیت نکروزی ایمنی در کبد دست در دست هم دارند مگر اینکه سرکوب شدن ایمنی باعث اختلال در پاسخ سلولهای T سیتولیتیک نسبت به سلولهای آلوده به ویروس شود؛ کاهش تکثیر HBV بوسیله داروهای ضد ویروسی باعث بهبود هیستولوژی کبد می شود. در بیماران با هپاتیت B مزمن، سطح بالای HBV DNA خطر سیروز، از هم پاشیدگی کبد، و کارسینوم هپاتوسلولار را افزایش می دهد.

عفونت پس از هپاتیت حاد B در افراد نرمال جوان با ایمنی طبیعی در حدود 1% است. در گذشته به علت اینکه دوره های بدتر شدن بیماری در بیماران هپاتیت مزمن را نیز حساب می کردند ارقام بالاتری بدست می آمد؛ این بیماران که قبل از بدتر شدن بیماری AHsAg مثبت مزمن بودند؛ احتمال کمی داشتند به AHsAg منفی تبدیل شوند. چه میزان مزمن شدن 1% باشد یا 10%، و اینکه anti-HBs شناسایی نشود یا بر علیه آنتی ژن مشخصه زیر گونه دیگر و با تیتر پایین یافت شوند؛ در این بیماران anti-HBc وجود دارد. این بیماری ممکن است: (1) حاملهای غیرفعال باشند (2) هپاتیت مزمن خفیف درجه پایین داشته باشند (3) هپاتیت مزمن متوسط تا شدید؛ با یا بدون سیروز داشته باشند. احتمال حامل مزمن شدن پس از عفونت HBV حاد بخصوص در نوزادان، مبتلایان سندرم داون، بیماران همولیز مزمن، بیماران دارای نقص ایمنی از جمله بیماران HIV بسیار زیاد است.

بعد از بهبودی بالینی هپاتیت B حاد ضروری است که محو شدن HBsAg اثبات شود. قبل از اینکه روشهای آزمایشگاهی برای افتراق بین هپاتیت حاد و دوره های بدتر شدن شبه هپاتیت حاد هپاتیت های مزمن (فعال شدن مجدد خودبخودی) بوجود آید، مشاهدات نشان می دادند که حدود 10% بیماران پس از 6 ماه از شروع هپاتیت حادB ، همچنان HBsAg مثبت باقی می مانند. حدود نیمی از این بیماران در طی چند سال از HBsAg پاکسازی می شوند ولی در حدود 5% HBsAg مثبت مزمن باقی می مانند.

درمان هپاتیت B حاد

در افراد سالم که علائم بالینی هپاتیت حاد را نشان می دهند، بهبود در 99% موارد روی می دهد؛ لذا درمان ضد ویروسی میزان بهبودی را تغییر نمی دهد و ضروری نیست. در موارد نادر هپاتیت حاد B شدید، استفاده از آنالوگ های نوکلئوتید، مثل لامیوودین (Iamivudine) به میزان mg/d100 بصورت خوراکی برای درمان هپاتیت B (فصل 300) مزمن با موفقیت بکار گرفته شده است.

جداسازی فیزیکی بیماران هپاتیتی لازم نیست مگر در بی اختیاری مدفوع در هپاتیت A و E در خونریزی شدید در بیمار هپاتیتB (با یا بدون هپاتیت D همراه) در مورد بیماران هپاتیت B تأکید باید بر احتیاطات خون باشد؛ یعنی از تماس مستقیم دست بدون پوشش با خون یا سایر مایعات بدن خودداری گردد.

زمانی که علائم بیماری بستری شده کمی بهبود یافت، و آمینوترانسفراز سرم و میزان بیلی روبین افت کرد و میزان PT به حد نرمال بازگشت، بیمار می تواند مرخص شود. افزایش خفیف آمینوترانسفرازها نباید به عنوان منعی برای بازگشت تدریجی به فعالیت عادی تلقی شود.

فصـل پنجم: هپاتیت B مزمن

هپاتیت مزمن

هپاتیت های مزمن طیفی از بیماریها با شدت متفاوت هستند که در آنها حداقل برای 6 ماه التهاب و نکروز کبدی وجود دارد. انواع خفیف تر بیماری پیشرونده نیستند یا پیشرفت آهسته دارند، در حالیکه انواع شدیدتر ممکن است با اسکار و تخریب ساختاری کبد همراه بوده، و در صورت پیشرفت منجر به سیروز شوند. هپاتیت های مزمن به چندین دسته طبقه بندی می شوند. این دسته ها شامل هپاتیت مزن ویروسی، هپاتیت مزمن دارویی و هپاتیت مزمن خود ایمن می شوند. در بسیاری موارد شواهد بالینی و آزمایشگاهی کافی وجود ندارد تا هپاتیت را به یکی از این دسته ها منسوب دانست؛ اعتقاد بر این است که این موارد ایدیوپاتیک نیز جزء دسته هپاتیت مزمن خود ایمن هستند. گاهی ویژگیهای بالینی و آزمایشگاهی هپاتیت های مزمن در بیماریهای مادرزادی/ متابولیک مثل بیماری ویلسون و حتی گاهی در بیماران با صدمات کبدی الکلی مشاهده می شوند. اگرچه تمامی هپاتیت های مزمن ویژگی های بالینی، آزمایشگاهی و هیستولوژیک مشترک دارند، هپاتیت های خود ایمن و ویرال آنقدر جدا هستند که باید جداگانه بحث شوند.

طبقه بندی هپاتیت های مزمن

تمامی هپاتیت های مزمن بسته به محل و میزان صدمه کبدی ویژگیهای هیستوپاتولوژیک خاصی دارند. این ویژگیها از انواع خفیف، که قبلاً بنام هپاتیت مزمن پایدار و هپاتیت مزمن لبولر خوانده می شدند، تا انواع شدیدتر، که قلاً بنام هپاتیت مزمن فعال نامیده می شد، متغیر است. در زمان وضع این اصطلاحات تصور می شد که این اصطلاحات اهمیت پیش آگهی دارند، که بر طبق مشاهدات اخیر زیر سؤال رفته اند. طبقه بندی هپاتیت های مزمن تنها به جای ویژگی های هیستوپاتولوژیک براساس ترکیب ویژگی های هیستولوژیک جای خود را به یک طبقه بندی براساس ترکیب متغیرهای بالینی، سرولوژیک و هیستولوژیک داده است. طبقه بندی هپاتیت های مزمن براساس (1) علت، (2) فعالیت هیستولوژیک یا درجه، (3) میزان پیشرفت بیماری (مرحله آن) صورت می گیرد. بنابراین ویژگیهای بالینی و ویژگی های هیستولوژیک ـ  که نیاز به بیوپسی دارد ـ هیچکدام به تنهایی برای طبقه بندی و تشخیص انواع مختلف هپاتیت مزمن کافی نیستند.

طبقه بندی براساس علت

ویژگیهای بالینی و سرولوژیک باعث تشخیص هپاتیت ویرال مزمن حاصل از ویروس هپاتیت B، C یا B توأم با D و سایر ویروسهای عامل هپاتیت می شود؛ هپاتیت اتوایمیون براساس سرولوژی به زیر دسته های نوع 1، 2 و شاید 3 تقسیم می شود؛ تشخیص هپاتیت مزمن دارویی و یک دسته با علت نامشخص به نام هپاتیت مزمن کریپتوژنیک می شود. این دسته بندی ها با جزئیات در قسمت های بعدی توضیح داده شده اند.

طبقه بندی براساس درجه

درجه یک ارزیابی هیستولوژیک فعالیت نکروزی ـ التهابی است و براساس بیوپسی کبدی تعیین می شود. ارزیابی ویژگیهای مهم هیستولوژیک بدین قرار است؛ میزان نکروز پری پورتال و تخریب صفحه محدود کننده هپاتوسیت های پری پورتال توسط سلولهای التهابی (به نام نکروز Piecemeal یا هپاتیت مرزی)؛ میزان نکروزی که به هم اتصال پیدا کرده و بین ساختارهای عروقی ـ بین مجاری پورت و مجاری پورت یا حتی پل های مهمتری بین مجاری پورت و ورید مرکزی ـ پلی می سازند که بنام نکروز پلی نامیده می شود؛ میزان دژنراسیون هپاتوسیت ها و نکروز کانونی در داخل لوبول؛ و میزان التهاب پورت. چندین سیستم نمره دهی که تمامی موارد یاد شده را لحاظ می کنند ابداع شده اند، و معمولترین آنها شاخص عددی فعالیت بافتی (HAI) نمره دهی METAVIR می باشد.

براساس وجود و شدت فیبروز هپاتیت مزمن به انواع خفیف، متوسط و شدید تقسیم می شود.

طبقه بندی براساس مرحله

مرحله هپاتیت مزمن، که نشان دهنده میزان پیشرفت بیماری است، براساس میزان فیبروز سنجیده می شود. وقتی فیبروز بقدری شدید باشد که دیواره های فیبروز ندولهای پارانشیم را احاطه کند و ساختار طبیعی لبول کبدی را مختل کند، ضایعه هیستولوژیک حاصل را سیروز می نامند. براساس میزان فیبروز که از چندین مقیاس عددی استفاده می کند مرحله بیماری از 6-0 (HAI) و 4-0 (METAVIR) تعیین می شود.

هپاتیت مزمن ویرال

هپاتیت های ویروسی با انتقال انتریک، HAV و HEV ، هر دو خود به خود محدود می شوند و باعث هپاتیت مزمن نمی شوند (موارد نادری که هپاتیت A در افراد مستعد ژنتیکی باعث شروع هپاتیت خودایمن شده اند، گزارش شده است). در عوض، تمامی طیف بالینی ـ پاتولوژیک هپاتیت های مزمن در هپاتیت مزمن B و C و افزوده شدن هپاتیت D بر روی هپاتیت مزمن B بوجود می آید.

احتمال مزمن شدن هپاتیت B حاد بستگی به سن بیمار دارد. عفونت در زمان تولد باعث یک عفونت حاد بدون علامت می شود ولی 90% احتمال مزمن شدن عفونت وجود دارد، ولی آلودگی در نوجوانی در افراد با ایمنی نرمال بصورت هپاتیت حاد بارز خود را نشان می دهد ولی احتمال مزمن شدن عفونت بالغ بر 1% می شود. بیشتر موارد هپاتیت B مزمن بالغین، در افراد اتفاق می افتد که هرگز دوره ای از هپاتیت B مزمن بالغین، در افرادی اتفاق می افتد که هرگز دوره ای از هپاتیت حاد ویرال نداشته اند. میزان صدمه کبدی (درجه) هپاتیتB مزمن متغیر است، از عدم وجود در حاملین غیرفعال تا خفیف متوسط و شدید. ویژگی های هیستولوژیک هپاتیتB مزمن در بالغین در پیش آگهی اهمیت دارد. در یک مطالعه طولانی مدت در بیماران هپاتیتB مزمن، میزان بقای 5 ساله در بیماران هپاتیت مزمن خفیف 97% ، در هپاتیت مزمن متوسط تا شدید 86% و در بیماران هپاتیت مزمن با سیروز فقط 55% بوده است. میزان بقای 15 ساله در این مطالعه به ترتیب 77%، 66% و 40% بوده است.

طیف ویژگیهای بالینی هپاتیت B مزمن گسترده است و از عفونت بدون علامت تا بیماران ناتوان کننده و حتی بیماری مرحله نهایی کبدی و نارسایی کبدی کشنده، متغیر است. در بیشتر بیماران، همانطور که اشاره شد، شروع بیماری موذیانه است، بجز تعداد کمی که در آنها هپاتیت مزمن پس از عدم بهبود یک هپاتیتB حاد بارز، به وجود می آید. ویژگیهای آزمایشگاهی و بالینی پیشرفت هپاتیت B حاد به مزمن است.

خستگی یک علامت شایع است، و زردی دائم یا گاه بگاه در موارد شدید و پیشرفته بیماری دیده می شود. بدتر شدن دوره ای زردی و رجعت خستگی و بی اشتهایی و بدتر شدن خستگی، نشانه هپاتیت حاد هستند؛ چنین دوره های تشدید ممکن است خودبخود ایجاد شوند، و اغلب با شواهد فعال سازی مجدد ویروسی همزمان هستند، و ممکن است منجر به صدمه پیشرونده کبدی شوند و زمانی که به سیروز تثبیت شده اضافه شوند، باعث به هم زدن تعادل و از هم پاشیدگی ایجاد شده می شوند. عوارض سیروز در هپاتیت مزمن مرحله نهایی روی می دهد و شامل آسیب، ادم، خونریزی واریس مری معدی، انسفالوپاتی کبدی، نقص انعقادی، یا هیپراسپلنیسم می شوند. گاهی این عوارض هستند که بیمار را متوجه بیماری می کنند. عوارض خارج کبدی هپاتیت B مزمن، مشابه آنچه در فاز پیش درآمد هپاتیت B حاد دیده می شود، با رسوب کمپلکس های ایمنی آنتی ژن ـ آنتی باید هپاتیت B همراه هستند. این عوارض شامل آرترالژی وآرتریت که شایع هستند، و ضایعات خارش دار پوستی (واسکولیت لکوسیتوکلاستیک) که نادرتر بوده، گلومرولونفریت کمپلکس ایمنی، واسکولیت ژنرالیزه (پلی آرتریت ندوزا) می شود.

ویژگیهای آزمایشگاتهی هپاتیت B مزمن بین هپاتیت شدید و خفیف بافتی تفاوت چندانی نمی گذارد. افزایش میزان آمینوترانسفرازها در هپاتیت B مزمن نسبتاً کم است اما ممکن است بین 100 تا 1000 واحد در نوسان باشد. مشابه هپاتیت B حاد میزان افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بیشتر از اسپارتات آمینوترانسفراز (AST) است؛ اما زمانی که سیروز پابرجا شود، میزان AST بیش از ALT خواهد شد. آلکالین فسفاتاز در حد نرمال است و ممکن است فقط کمی بالاتر رود. در موارد شدید افزایش متوسط بلی روبین سرم [(mg/dl 10-3 یا 171-3کارآفرین51)] روی می دهد. در موارد شدید و مراحل نهایی هیپوآلبومینی و طولانی شدن زمان PT دیده می شود. در هپاتیت B مزمن (برخلاف هپاتیت اتوایمیون) هیپرگلوبولینمی و اتوآنتی بادی دیده نمی شود.

درمان هپاتیت B مزمن

تمام فرمهای هپاتیت B مزمن می تواند پیشرونده و پیشرفت یماری بیشتر در افرادی که تکثیر فعال HBV دارند، روی می دهد. علاوه بر این از بین جمعیت افراد مبتلا به عفونت HBV مزمن که در معرض خطر کارسینوم هپاتوسلولر هستند، این خطر در افرادی بیشتر است که تکثیر HBV مداوم و بالایی دارند. لذا کنترل هپاتیت B مزمن براساس سرکوب میزان تکثیر ویروس، بنا نهاده شده است. تاکنون، 5 دارو برای درمان هپاتیت B مزمن تأیید شده اند. اینترفرون تزریقی (INF)، اینترفرون IFN Pegylated طویل اثر که به پلی اتیلن گلیکول (PEG) چسبیده و به عنوان (PEGIFN شناخته می شود) و داروهای خوراکی لامیوودین، آدفوویر دیپیوکسیل (adefovir dipivoxill) و انتکاویر (entecavir). داروهای زیاد دیگر، شامل امتریسیتابین (emtricitabine)، تنوفویر (tenofovir)، تلبوودین (telbvudine) و پلادفوویر (pladefovir)، کلووودین (clevudine) در حال فایده سنجی در کارآزمایی بالینی هستند.

اینترفرون

 اینترفرون ـ  اولین درمان تأیید شده برای هپاتیت B مزمن بود. در افراد بزرگسال با ایمنی طبیعی دارای هپاتیت B مزمن HBeAg مثبت (که HBV DNA سطح بالای قابل شناسایی [ویریون نوع 6 یا 105 <] دارند و شواهد هیستولوژیک هپاتیت مزمن را در بیوپسی کبدی دارند) یک دوره 16 هفته ای از IFN بصورت 5 میلیون واحد زیرجلدی در روز، یا 3 بار در هفته با دوز 10 میلیون واحد، باعث منفی شدن HBeAg و عدم شناسایی HBV DNA هیبرید (یعنی کاهش میزان HBV DNA به کمتر از ml/ ویریون 10⁶-10⁵) در 30% یبماران، همراه با بهبود هیستولوژی کبد می شود. در حدود 20% افراد سرولوژی از HBeAg به anti-HBe را نیز از دست دادند. درمان موفق با اینترفرون و تغییر سرولوژی معمولاً با افزایش آمینوترانسفراز، شبیه هپاتیت حاد، همراه است، که به علت افزایش پاکسازی هپاتوسیت های افزایش پاکسازی هپاتوسیت های آلوده به HBV توسط سلولهای T سیتولیتیک می باشد. میزان عود پس از درمان موفقیت آمیز نادر (2-1%) است.

لامیوودین اولین آنالوگ که تأیید شد دی دئوکسی نوکلئوزید لامیوودین است که فعالیت نسخه برداری معکوس در HBV و HIV را مهار می کند و دارویی بسیار مؤثر برای بیماران هپاتیت B مزمن می باشد. در کارآزمایی بالینی در میان بیماران با هیپاتیت B مزمن HBeAg + لامیوودین در دوز روزانه 100 میلی گرم خوراکی HBV DNA را در 52-48 هفته با میانه log₁₀ 5/5 ml/ کپی و به سطوح غیرقابل یافتن، چنانچه با سنجش تقویت شده PCR سنجیده شده در 40% از بیماران کاهش داد و درمان باعث منفی شدن HBeAg در 33-20% افراد؛ تغییر سرولوژی HBeAg (تغییر HBeAg مثبت به anti-HBe مثبت) در 20-16%؛ نرمال شدن ALT در حدود 70-40% ؛ بهبود هیستولوژیک در 60-50%؛ تأخیر فیبروز در 30-20%، و جلوگیری از پیشرفت به سیروز شده است. پاسخ HBeAg حتی در زیرگروههایی که به درمان IFN مقاوم (یعنی افراد با HBV DNA بالا) یا در گذشته شکست خورده بودند نیز می تواند اتفاق افتد. مانند درمان با IFN مقاوم (یعنی افراد با HBV DNA بالا) یا در گذشته شکست خورده بودند نیز می تواند اتفاق افتد. مانند درمان با IFN افراد که ALT نزدیک نرمال دارند، پاسخ HBeAg را (با وجود سرکوب HBV DNA) نشان نمی دهند و افراد که ALT 4 تا 5 برابر حداکثر نرمال دارند. انتظار تغییر سرولوژی در عرض یکسال را بین 60-50% دراند. به طور کل انتظار تغییر سرولوژی HBeAg در افرادی می رود که میزان HBV DNA به کمتر از ml/ ژنوم 10⁴ برسد. در بین بیمارانی که طی درمان پاسخ HBeAg داشته اند، در اکثریت بیماران (%80) پاسخ 6-4 ماه پس از قطع درمان نیز تداوم پیدا می کند؛ لذا حصول پاسخ HBeAg نشانه نقطه ای است که در این زمان با قطع درمان، پاسخ درمانی می تواند ثابت مانده و ادامه داشته باشد.

از بین رفتن HBsAg در طول سال اول درمان لامیوودین کم است و این مشاهده به عنوان یکی از برتری های درمان IFN بر لامیوودین محسوب می شود، اما در مقایسه سر به سر IFN و لامیوودین در هر دو گروه منفی شدن HBsAg نادر است، در کارآزمایی های درمان ترکیبی لامیوودین و IFN مشخص شده که این ترکیب در مقایسه با درمان تک دارویی لامیوودین چه در بیماران عادی و چه در آنهایی که قبلاً به اینترفرون پاسخ نداده اند تفاوتی نشان نداده است.

در بیماران هپاتیت B مزمن HBeAg منفی، در آنهایی که موتاسیون پیش هسته و پروموتور پیش هسته HBV داشتند، درمان یک ساله لامیوودین باعث سرکوب HBV DNA و طبیعی شدن میزان ALT در  بیماران و بهبود هیستولوژیک در  بیماران شده است. درمان باعث سرکوبی HBV DNA به اندازه mL/ کپی log₁₀ 5/4 (سطح با HBV DNA اولهی بیماران از افراد HBeAg مثبت کمتر است) و رسیدن به سطح غیرقابل کشف در 70-40 درصد با استفاده از سنجش PCR تقویت شده حساس شد. دربیماران هپاتیتB مزمن HBeAg منفی، پاسخ HBeAg ، که نقطه قطع درمان بیماران HBeAg مثبت است، بدست نمی آید و لذا زمانی که دارو قطع شود، فعال شدن مجدد بیماری یک قانون است. این بیماران برای سالیان متمادی به درمان نیاز دارند که در این سالها درصد افرادی که HBV DNA منفی و ALT طبیعی پیدا می کنند بتدریج افزایش می یابد.

چون درمان تک دارویی با لامیوودین در تمامی بیماران آلوده به HIV باعث ایجاد واریانت YMDD می شود، تمامی بیماران هپاتیت B مزمن باید قبل از درمان از نظر وجود HIV- anti بررسی شوند؛ اگر عفونت HIV وجودداشته باشد درمان تک دارویی با لامیوودین با دوز mg/d100 کنترااندیکه است. این بیماران باید mg/d300 لامیوودین دریافت کنند. بی خطر بودن مصرف لامیوودین در دوران بارداری مشخص نشده است. به هرحال دارو تراتوژنیک نیست و در زنان حامله با HIV و HBV به طور ایمن استفاده می شود. دادة محدودی حتی بیان می دارد که تجویز لامیوودین در ماه آخر بارداری به مادرانی با سطح بالای ویرمی هپاتیت B می تواند احتمال انتقال حوالی تولد هپاتیت B را بکاهد.

Adefovir Dipivoxill

آنالوگ نوکلئوتیدی غیرحلقوی adefovir Dipivoxil ، که پیش داروی آدوویر (adevovir) است، یک ضد ویروس قوی است که با دوز mg/day10 میزان HBV DNA را به میزان ml/ کپی log₁₀ 4-5/3 کاهش می دهد و در درمان بیماران عادی و شکست خوردگان درمان IFN بطور یکسال مؤثر است.

در بیماران هپاتیت B مزمن HBeAg منفی، درمان 48 هفته ای با آدفوویر mg/day10 باعث بهبود هیستولوژی در  موارد، طبیعی شدن ALT در  و سرکوب HBV DNA به حد کمتر از آستان شناسایی PCR در نیمی از بیماران می گردد. مانند لامیوودین، چون در این بیماران نیز پاسخ HBeAg، که نقطه بالقوه قطع درمان است، قابل دسترسی نیست، با قطع درمان آدفوویر فعال شدن مجدد بیماری یک قانون است و درمان طولانی مدت نیاز دارد. درمان پس از سال اول نتایج سال اول را بیمه می کند، پس از 5 سال درمان بهبود در التهاب هپاتیک و برگشت فیبروز در  بیماران دیده شد. ALT در نرمال بود و HBV DNA در 70% غیرقابل یافتن بود.

در مورد هپاتیت B مزمن دارای جواب HBeAg 20 تحقیق بزرگ انجام شده یکی با  ( 10 هفتگی برای 32 هفته، سپس 50 هفتگی برای 20 هفته دیگر، برای کلاً 52 هفته در مقایسه با ترکیب کمکی PEGIFN با لامیوودین خوراکی) در 307 نفر، و دیگر تحقیق  ( 100 هفتگی برای 48 هفته) در 814 بیمار آسیایی که در ابتدا دارای حد بالایی طبیعی  بودند. در مقایسه با درمان تک دارویی با لامیوودین و با ترکیب آن همراه PEG IFN در پایان درمان (48-5 هفته) در مورد درمان تک دارویی با HBeAg, PEGIFN در حدود 30% بیماران ناپدید شد، تغییر سرمی HBeAg در 27-22% بیماران، HBV DNA غیرقابل کشف (ml/کپی 400 > PCR) در 25-10%، ALT طبیعی در 39-34%، و میانگین کاهش HBV DNA به اندازة ml/ کپی log₁₀1 برای و برابر ml/کپی log₁₀5/4 برای  دیده شده. 6 ماه پس از اتمام PEGIFN به صورت درمان تک دارویی، در این کارآزمایی ها محو شدن HBeAg در حدود 35% بیماران، تغییر سرمی HBeAg در تقریباً 30% ، HBV DNA غیرقابل کشف در 14-7%، ALT طبیعی و کاهش میانگین HBV DNA به اندازه ml/کپی 4/2-2 دیده شد. با وجودی که ترکیب PEG IFN با لامیوودین در انتها درمان در یک ای چند زمینه سرولوژیک ویرولوژیک و نتایج بیوشیمیایی برتر بود، نه ترکیب (در هر دو پژوهش) و نه درمان تک دارویی لامیوودین (و کازآزمایی ) هیچ سودمندی را در مقایسه با درمان تک دارویی PEG IFN 6 ماه پس از درمان نشان نداد. علاوه بر این، تبدیل سرمی HBsAg در 7-3% دریافت کنندگان PEG IFN (با یا بدون لامیوودین) دیده شد، بعضی از این تغییرات سرمی در پایان درمان شناسایی شدندف ولی بیشتر آنها در دوره پیگیری پس از درمان پیدا شدند. احتمال محو شدن HBeAg در بیماران دارای جواب HBeAg درمان شده با PEG IFN در همراهی ژنوتیپ HBV به صورت A>B>C>D بود.

ENTECAVIR

 انتکاویر یک مهار کنندة پلی مراز آنالوگ گوانوزین خوراکی به نظر می اید که قوی ترین ضد ویروس HBV و به اندازة لامیوودین قابل تحمل باشد. در کارآزمایی بالینی 709 نفره در میان بیماران دارای جواب HBeAg ، انتکاویر خوراکی به اندازة mg/day 5/0 با لامیوودین، به صورت mg/day 100 مقایسه شد. پس از 48 هفته، انتکاویر در مقایسه با لامیوودین، در سرکوب HBV DNA با میانگین 10 ^log نسخه در میلی لیتر 9/6 در مقال 10 ^log نسخه در میلی لیتر 5/5 ، و در حد HBV DNA غیرقابل کشف (ml PCR/ کپی 300 به وسیله PCR) با 67% در مقابل 36%، بهبود بافت شناختی (نمره پیشرفت در نمره دهی 2 ) با 72% در مقابل 62% و ALT طبیعی (68% در مقابل 60%) پیش بود. دو درمان در مورد درصد محو شدن HBeAg (22% در مقابل 20%) و تغییر سرمی (21% مقابل 18%) قابل افتراق نبودند. در مورد بیماران درمان شده با انتکاویر برای 96 هفته، HBV DNA غیرقابل کشف به طور تجمعی 80% (در مقابل 39% برای لامیوودین) و تغییر سرمی HBeAg در 31% بیماران رخ داده بود (در مقابل 26% برای لامیوودین). به طور مشابه در کارآزمایی بالینی 638 نفره در میان بیماران HBeAg منفی در 48 هفته، انتکاویر خوراکی، mg/day5/0 نسبت به لامیوودین، mg/day 100 در سرکوب HBV DNA ، میانگین 5 در مقابل 5/4 ml/ کپی 10 ^log و درصد HBV DNA غیرقابل کشف، 90% در مقابل 72%، بهبود بافت شناختی، 78% در مقابل 71% و ALT طبیعی 68% در مقابل 60% برتری داشت. هیچ مقاومت موتاسیونی در بیماران عادی درمان شده قبلی با انتکاویر در طول 96 هفته درمان مشاهده نشد.

درمان ترکیبی

 با وجودی که ترکیب لامیوودین و PEG IFN  در درمان، HBV DNA را نسبت به درمان تک دارویی هر کدام به تنهایی بیشتر، سرکوب می کند (و احتمال همراهی با مقاومت لامیوودین بسیار کمتر است) استفاده از این ترکیب برای یک سال بهتر از پاسخ های پایدار به دست آمده توسط PEG IFN در طول یک سال نیست، تاکنون ترکیب داروهای نوکلئوزید/ نوکلوتید خوراکی به بهتر شدن ترجمه از لحاظ ویرولوژیک، سرولوژیک و یا سودمندی بیوشیمیایی نسبت به آنچه که با استفاده از دادن جداگانه هر کدام از داروهای ترکیبی به دست می آید، نینجامیده است.

برای بیمارانی با سیروز جبرانی، به خاطر اینکه درمان ضد ویروسی نشان داده که پیشرفت بالینی را کند می کند، بیشتر منابع درمان بدون توجه به وضعیت HBeAg ، سطح HBV DNA و ALT را توصیه می کنند. به هرحال بعضی از منابع بررسی بدون درمان را برای آنهایی که >HBV NDA 10⁴ ml/ کپی دارند را ترجیح می دهند. برای بیمارانی با سیروز غیرجبرانی، درمان توسط بعضی از منابع بدون توجه به وضعیت سرولوژیک، ویرولوژیک، و بیوشیمیایی توصیه می شود، به هرحال، دیگر افراد با تجربه، درمان را اگر HBV DNA غیرقابل شناسایی یا کم است (ml/ کپی 10⁵ > )، توصیه نمی کنند. در همان حال، بیماران با سیروز غیرجبرانی باید برای پیوند کبد مورد ارزیابی قرار بگیرند.

بیمار دچار عفونت همزمان HIV-HBV می تواند بیماری پیشرفت کننده همراه HBV داشته باشد و گاهی، تشدید شدید هپاتیت B ناشی از بازسازی ایمنولوژیک به خاطر درمان ضد رتروویروسی بسیار فعال را داشته باشد. لامیوودین نباید به صورت درمان تک دارویی در بیماران با عفونت همزمان HBV-HIV مورد استفاده قرار بگیرد، زیرا مقاومت HIV برای هر دو ویروس به سرعت پایدار می شود. آدفوویر وانتکاویر برای درمان هپاتیت B مزمن در بیماران دارای عفونت همزمان HIV-HBV با موفقیت استفاده می شود. تنوفوویر و ترکیب تنوفوویر و امتریسیتابین (emtricitabine) در یک قرص درمان تأیید شده ای برای HIV است و انتخاب بسیار خوبی را برای درمان عفونت HBV در بیماران دارای عفونت همزمان HBV-HIV عرضه می کند.

ضد ویروس ها و استراتژی های جدید

 علاوه بر 5 داروی ضد ویروسی باری هپاتیتB ، تعداد بسیار زیاد دیگری هم در کارآزمایی های بالینی ارزیابی می شوند که فهرست شده اند. تلبیوودین، آنالوگ سیتوزین است و از نظر کارایی به نظر می رسد به انتکاویر شبیه باشد اما در سرکوب HBV DNA کمی کمتر قدرتمند است و همراه مقاومت سطح پایینی نیز هست (M204L و نه موتاسیون M204V). این دارو در اکتبر 2006 تأیید شد. موتاسیون های مقاومت 2 سال پس از درمان تا حد 20% رخ می دهند. تنوفوویر، آنالوگ نوکلئوتیدی، شبیه آدفوویر بیش در سرکوب HBV DNA و به وجود آمدن پاسخ های HBeAg قدرت بیشتری دارد. تنوفوویر در مقابل هر دو نوع وحشی ومقاوم به لامیوودین HBV و در بیماران غیرپاسخگو اساسی به آدفوویر، بسیار فعال است. بی خطری آن و ویژگی های مقاومتی آن بسیار مطلوب است، و به احتمال زیاد، وقتی مقایسه ها در کارآزمایی های بالینی به اتمام رسید، جایگزین آدفوویر خواهد شد. امتریسیتابین یک آنالوگ فلورینات سیتوزین است که از نظر ساختار، سودمندی و ویژگی های مقاومتی بسیار شبیه لامیوودین است. ترکیب امتریستابین و تنفوویر برای درمان ایدز مورد تأیید است و ترکیب خوش آیندی برای درمان هپاتیت B نیز می باشد. به هرحال، نه امتریسیتابین و نه ترکیب آن برای هپاتیت B مورد تأیید قرار نگرفته اند. کلووردین یک آنالوگ نوکلئوزید پیریمیدن است که در مدل موش خرمایی هپاتیت B از تمام داروهای ضد ویروسی قدرتش بیشتر است. به هرحال در کارآزمایی انسانی، بیشترین سرکوب HBV DNA پس از درمان کلوودین، ml/ کپی log₁₀ 5 بود و بازگشت HBV DNA پس از قطع دارو بسیار آهسته تر از دیگر داروها بود. به خاطر اینکه ضد ویروس های مستقیم در درمان هپاتیت B مزمن بسیار موفق بودند، دیگر روش های غیرمرسوم ـ مانند روش های ایمونولوژیک و یا دستکاری ژنتیک ـ احتمال کمی دارد که بتوانند با این روش های ضد ویروس رقابت کنند. تأکید اولیه در دمان ضد ویروسی برای هپاتیت B روی درمان تک دارویی بوده است، به هرحال در آینده رژیم های درمانی ترکیبی که از مقاومت جلوگیری می کنند. با یا بدون اثر اضافه کننده یا سینرژیک، احتمال بیشتری دارد که مرسوم شوند.

فصل ششم: پروفیلاکسی

چون درمان در هپاتیت حاد ویروسی محدود و در هپاتیت مزمن ویرال فقط در درصدی از بیماران مؤثر است، تأکید بر جلوگیری از بیماری از طریق واکسیناسیون صورت می گیرد.

تا سال 1982 جلوگیری از هپاتیت B براساس پیشگیری ایمنی غیرفعال بوسیله IG حاوی مقادیر متوسط anti-HBs یا گلوبولین ایمنی هپاتیت B (HBIG) که دارای تیتر بالای Anti-HBs است. میزان اثربخشی IG استاندارد هرگز مشخص نشده و نامشخص باقی مانده است. حتی در مورد اثربخشی HBIG نیز بحث وجودد ارد و در چندین کارآزمایی نشان داده شده که نقش آن در کاهش میزان بیماری بالینی بوده، و نه در جلوگیری از عفونت، اولین واکسن برای ایمن سازی فعال در سال 1982 عرضه شد، که در آن ذرات کروی 22 نانومتری غیرعفونی HBsAg از سرم افراد سالم حامل HBsAg جداسازی شده بود. در سال 1987، واکسن پلاسمایی جای خود را به نوع نوترکیب خود که با مهندسی ژنتیک از مخمر ساخته شده بود، داد. نوع دوم واکسن حاوی ذرات HBsAg بود که گلیکوزیله نبودند اما از HBsAg طبیعی قابل تشخیص نبودند، دو واکسن نوترکیب در ایالات متحده مجوز مصرف دریافت کردند. توصیه های فعلی واکسیناسیون دو دو فرم پیش از تماس و بعد از تماس ارائه شده اند.

برای پیشگیری پیش از تماس علیه هپاتیتB در شخصی که تماس مکرر با ویروس دارد (کادر درمانی در تماس با خون، بیماران دیالیزی وکارکنان بخش دیالیز، افراد مقیم آسایشگاههای معلولین، مصرف کنندگان مواد تزریقی، افراد ساکن کانون های اصلاح و تربیت، افراد دارای چند شریک جنسی، افرادی چون هموفیلی ها که مصرف بالا و طولانی مدت مشتقات خونی دارند، افراد خانه و شریکان جنسی حاملان HBsAg ، افراد با رفت و آمد زیاد به مناطق اندمیکف بچه های واکسینه نشده زیر 18 سال؛ بچه هایی که آلاسکائی های واکسینه نشده هستند، افراد ساکن جزایر ایسلند، افراد مقیم خانه های نسل اول مهاجرین( از کشور اندمیک) 3 دوز واکسن هپاتیت B عضلانی (دلتوئیدف گلوتئال تزریق نشود) در ماههای 0، 1 و 6 توصیه شده است.

حاملگی کنترااندیکاسیون تزریق واکسن نیست. در مناطقی که از نظر اندمیک بودن HBV پایین است، مثل ایالات متحده، با وجود واکسنهای مؤثر و ایمن دردسترس، استراتژی واکسیناسیون افراد در معرض خطر مؤثر نبوده است. پس از معرفی واکسن میزان بروز هپاتیت B در ایالات متحده همچنان رو به افزایش بوده؛ و کمتر از 10% افراد گروههای پرخطر واکسینه شده اند، در حدود 30% افرادی که هپاتیت حاد B تک گیر داشته اند در هیچ یک از گروههای پرخطر جای نمی گیرند. بنابراین برای اثر گذاری در میزان عفونت HBV در منطقه ای با اندمیسیته پایین چون ایالات متحده، واکسیناسیون گسترده دوران کودکی بر علیه هپاتیت B توصیه می شود. در مورد بچه هایی که در زمان تولد واکسیناسیون شیرخواران وجود نداشته است، واکسیناسیون در اوایل نوجوانی و حدود 12-11 سالگی توصیه می شد، که در حال حاضر این توصیه به گروه سنی 19-0 سال واکسینه نشده تعمیم یافته است. در مناطق هیپراندمیک HBV مثل آسیا، واکسیناسیون سراسری بچه ها باعث کاهش 15-10 ساله هپاتیت B و عوارض آن گشته است.

2 واکسن نوترکیب موجود کاملاً قابل مقایسه اند، یکی حاوی mg10 از HBsAg (Recombivax-HB) می باشد و دیگری حاوی mg20 آنتی ژن HBsAg (Engerix-B) می باشد، و میزان توصیه شده برای هر یک متفاوت است. ترکیب واکسن هپاتیت B و دیگر واکسن های دوران کودکی همچنان قابل دسترسی است.

برای افراد واکسینه نشده ای که در معرض خطر HBV هستند، پروفیلاکسی پس از تماس با ترکیبی از HBIG (برای رسیدن به تیتر بالای anti-HBs) و واکسن هپاتیت B  (برای کسب ایمنی طولانی مدت و تأثیر آن در بهبود بیماری بالینی پس از تماس) توصیه می شود. در تماس دوران نوزادی نوزادان متولد شده از مادر HBsAg مثبت، تک دوز HBIG به میزان ml 5/0 ، باید بلافاصله پس از تولد در ران تزریق عضلانی شود، و سپس 3 دوز واکسن نو ترکیب هپاتیت B باید در h 12 اول زندگی براساس برنامه تزریق آغاز شود. برای افرادی که تماس مستقیم مخاط یا تلقیح جلدی مستقیم خون و فرآورده های خونی HBsAg مثبت داشته اند، (مثل فرو رفتن سوزن آلوده، خوردن یا تماس با مخاط) تک دوز عضلانی HBIG  به میزان ml/kg 06/0 بلافاصله بعد از تماس زده می شود سپس در هفته اول یک دوره واکسیناسیون هپاتیت B آغاز می شود. در افرادی که در تماس جنسی با بیمار دارای هپاتیت B بوده اند،تک دوز عضلانی HBIG به میزان ml/kg 06/0 در 14 روز اول پس از تماس، و سپس یک دوره کامل واکسن هپاتیت B آغاز می شود. زمانی که واکسن هپاتیت B و HBIG با هم توصیه می شوند باید زمان تزریق یکسان و محل تزریق جدا باشند.

مدت زمان دقیق ایمنی ایجاد شده توسط واکسن هپاتیت B مشخص نیست؛ اما حدوداً 90-80% افراد دارای ایمنی کامل سطوح anti-HBs حفاظتی برای حداقل 5 سال، و 80-60% برای 10 سال دارند. پس از آن و حتی زمانی که anti-HBs غیرقابل شناسایی می شود، حفاظت علیه بیماری بالینی هپاتیت B و آنتی ژنی HBsAg و عفونت HBV مزمن باقی می ماند. در حال حاضر واکسیناسیون یادآور بصورت ورتین توصیه نمی شود، مگر در افراد دارای نقص ایمنی که سطح anti-HBs خود را از دست داده باشند یا افراد با ایمنی نرمال که به دنبال از دست دادن آنتی بادی، در معرض تلقیح مستقیم HBsAg مثبت قرار گرفته اند. خصوصاً در افراد دیالیزی کنترل سالیانه anti-HBs پس از واکسیناسیون توصیه می شود؛ و زمانی که سطح anti-HBs به زیر mIU/ml10 برسد واکسیناسیون یادآور توصیه می شود. در مورد افرادی که در معرض هپاتیت A و B قرار دارند، واکسن ترکیبی حاوی 720 واحد HVA غیرفعال شده و 20 HBsAg نوترکیب (در ماههای 0، 1 و 6) توصیه می شود.


منبع:اصول طب داخلی هاریسون,یماریهای دستگاه و مجاری صفراوی,پانکراس,کبد,ترجمه دکتر مسعود خوش نیا,کتر نوید مقدم, 2008
t2.gstatic.com